Im März 2004 gewann Barack Obama mit 52 Prozent der Stimmen die Vorwahlen für den US-Senat als Kandidat der Demokratischen Partei. Im Juli 2004 hielt Barack Obama in Boston eine Grundsatzrede bei der Democratic National Convetion die John Kerry zum Präsidentschaftskandidaten kürte, die ihn landesweit bekannt machte. In seiner Rede schilderte Barack Obama US-Senator seine Familiengeschichte, plädierte für die nationale Freiheit und seinen Glauben an Amerika. Diese Rede machte Barack Obama zum erfolgreichsten politischen Aufsteiger. Anschließend gewann er die Wahl zum US-Senator mit dem für einen Neubewerber besten Ergebnis. Mit 70 Prozent der Stimmen erzielte er den höchsten Sieg, der je bei einer Wahl in Illinois erreicht wurde.

Barack Obama US-Senator gehörte zu den Senatsausschüssen „Gesundheit, Bildung, Arbeit und Renten“, „Außenpolitische Beziehungen“, „Heimatschutz und staatliche Angelegenheiten“ und „Angelegenheiten der Veteranen“ und übernahm gleich im Jahr seines Senatseintritts 2005 einige wichtige Aufgaben:

Im April 2005 erstellte Barack Obama US-Senator einen Gesetzesentwurf, der alle Tankstellen landesweit, die Ethanol-Zapfsäulen einsetzen, von Steuern entlasten sollte, wodurch eine geringere Belastung der Umwelt durch Treibhausgase erreicht werden sollte.

Barack Obama US-Senator war im August desselben Jahres bei der Unterzeichnung eines Vertrages zur Aufdeckung von Bioterrorismus und zur Bekämpfung von infektiösen Krankheiten in der Ukraine dabei.

2006 initiierte Barack Obama US-Senator in Israel den „Palestinian Anti-Terrorism Act of 2006”. Im Juli 2008 führte Barack Obama US-Senator und bereits Präsidentschaftskandidat Gespräche mit israelischen Politikern und besuchte die militärischen Truppen, die im Irak und in Afghanistan stationiert waren.

Nach dem Barack Obama die Präsidentschaftswahl im November 2008 gewann, trat er von seinem Amt als Senator zurück.